來源丨21新健康（Healthnews21）原創(chuàng)作品
作者/朱萍實習(xí)生?楊瑜
北京時間7月22日凌晨，Science發(fā)表了一篇歷時六個月的調(diào)查報告，指稱美國明尼蘇達(dá)大學(xué)神經(jīng)學(xué)家SylvainLesné發(fā)表的20余篇論文存在學(xué)術(shù)不端行為。其中包括一篇于2006年在Nature上發(fā)表的，被引用量高達(dá)2300多次的開創(chuàng)性論文。調(diào)查報告一經(jīng)發(fā)表，就引起了學(xué)術(shù)界的軒然***。
該篇論文的第一作者為SylvainLesné，通訊作者為其導(dǎo)師——著名神經(jīng)科學(xué)家、明尼蘇達(dá)大學(xué)教授KarenAshe。在論文中，SylvainLesné與其余團(tuán)隊成員發(fā)現(xiàn)了一種之前未知的β淀粉樣蛋白亞型，并稱其為Aβ*56。Ashe教授在個人社交平臺上將Aβ*56稱為“在阿爾茨海默研究中，首個從大腦組織中發(fā)現(xiàn)，且能導(dǎo)致記憶衰退的物質(zhì)”。
然而，在此次調(diào)查中，經(jīng)過著名獨立圖像分析師和頂尖的阿爾茨海默癥研究人員的嚴(yán)密分析，發(fā)現(xiàn)該篇論文中的圖片存在拼湊問題。自該篇論文發(fā)表以來，無數(shù)研究將其研究成果當(dāng)作研究基礎(chǔ)，而今被證實存在造假行為，這或許給阿爾茨海默癥的研究帶來一定負(fù)面影響。
北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任孫永安向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者指出，“淀粉樣蛋白假說”學(xué)說本身還是有基礎(chǔ)的，現(xiàn)在受質(zhì)疑更多的是Aβ*56。據(jù)了解，禮來、渤健、衛(wèi)材等藥企的相關(guān)研究都是基于淀粉樣蛋白假設(shè)的。
造假影響有多大？
此次調(diào)查是來自范德堡大學(xué)的MatthewSchrag教授。Schrag教授是一名研究阿爾茨海默癥的年輕科學(xué)家，先前因公開批評獲批上市的渤健阿爾茨海默癥藥物Aduhelm而受到了一定關(guān)注。
2021年8月，Schrag經(jīng)同事介紹，開始幫助一名律師調(diào)查一種治療阿爾茨海默癥的實驗性藥物——Simufilam。該藥物的開發(fā)商CassavaSciences公司聲稱，它可以改善認(rèn)知能力，部分原因是修復(fù)了一種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)可以阻斷大腦中β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積。
在運用自己的技術(shù)和醫(yī)學(xué)知識儲備，對有關(guān)藥物及其基礎(chǔ)科學(xué)的公開圖像進(jìn)行了調(diào)查的過程中，Schrag偶然發(fā)現(xiàn)了這篇2006年發(fā)表在Nature上的開創(chuàng)性論文包含了多張經(jīng)過篡改的圖像。
于是，Schrag將收集到的證據(jù)遞交給了期刊和NIH。Science為此進(jìn)行了長達(dá)6個月的調(diào)查，邀請了獨立的圖像分析專家，以及多名頂尖的阿爾茨海默病研究人員（其中包括德克薩斯大學(xué)圣安東尼奧分校的神經(jīng)學(xué)家GeorgePerry和加州大學(xué)舊金山分校博士JohnForsayeth等）對論文和圖片進(jìn)行進(jìn)一步的研究，最終證實了Schrag的調(diào)查結(jié)果。
業(yè)界指出，上述論文的造假可能對阿爾茨海默病的研究產(chǎn)生了長達(dá)16年的誤導(dǎo)。
阿爾茨海默癥是一種以記憶力衰退和認(rèn)知功能下降為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，目前全球約有3000-3500萬患者。隨著病程進(jìn)展，患者逐漸失去行為能力，給家庭和社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。但遺憾的是阿爾茲海默癥的病因尚未完全探明，目前也不存在有效的治療手段。
大量沉積的淀粉樣斑塊是阿爾茨海默癥患者大腦中最明顯病理改變之一。圍繞淀粉樣斑塊及其主要成分Aβ，有學(xué)者提出若干假說，認(rèn)為它們是造成阿爾茲海默癥的主要原因。其中，“淀粉樣蛋白級聯(lián)假說”指出，Aβ聚合形成的不溶性淀粉樣斑塊通過細(xì)胞毒作用損害神經(jīng)元誘發(fā)了阿爾茲海默癥。然而在臨床試驗中，數(shù)款能清除Aβ的候選藥物卻未能帶來有效的認(rèn)知改善，加之有研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知衰退早在斑塊形成之前便已出現(xiàn)，“淀粉樣蛋白級聯(lián)假說”因此備受質(zhì)疑。
在此基礎(chǔ)上，學(xué)者又提出“Aβ寡聚體假說”，認(rèn)為聚合度較低的Aβ寡聚體而非高聚合度的淀粉樣斑塊才是導(dǎo)致阿爾茨海默癥的元兇。研究發(fā)現(xiàn)這類寡聚體與神經(jīng)元之間的交流異常有關(guān)，人體研究也發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默癥患者體內(nèi)，此類寡聚體的水平更高。但沒有人能明確表明這類寡聚體能直接導(dǎo)致認(rèn)知能力的衰退。
2006年Lesné所撰寫論文顯示，Lesné和他的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了一種可以溶解在體液中的Aβ亞型：Aβ*56，當(dāng)人們將Aβ*56分離出來并注射到幼鼠體內(nèi)時，它們回憶簡單的，以及過去已經(jīng)學(xué)習(xí)過的信息的能力發(fā)生了急劇的下降。此后，這篇論文被廣泛引用，自發(fā)表以來已經(jīng)被引用了約2300次，是2006年后該領(lǐng)域引用數(shù)量第五高的研究。
不過，除了此次風(fēng)波中被質(zhì)疑外，學(xué)界也早對Aβ*56產(chǎn)生了懷疑。一些科學(xué)家指出這些寡聚體非常不穩(wěn)定，很難被純化出來，很多實驗室嘗試尋找Aβ*56，也都無法重復(fù)這一發(fā)現(xiàn)。哈佛大學(xué)的阿爾茨海默癥專家Selkoe教授則更不客氣地指出，在混有曾被冰凍，并被處理過的大腦樣本中，想要分離出細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外的可溶性寡聚體，從生物化學(xué)上看是不可能的。而這一***是2006年該論文的基礎(chǔ)。
此次論文造假事件的揭露，更加讓人們懷疑Aβ*56存在的真實性。同時，也讓人們不禁產(chǎn)生疑問：專注于抗淀粉樣蛋白（Amyloidβ，Aβ）靶點進(jìn)行阿爾茨海默病藥物研究是否是錯誤的？
諾貝爾獎得主、美國斯坦福大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家ThomasSüdhof所說：“最直接、最明顯的損害是浪費了NIH（美國國立衛(wèi)生研究院）的資金和該領(lǐng)域的思維，因為人們把這些結(jié)果作為自己實驗的起點。”
據(jù)統(tǒng)計，自2006年到2021年，美國NIH對于“淀粉樣蛋白、寡聚體、以及阿爾茨海默癥”研究的經(jīng)費從幾乎為零，猛增到了近3億美元。本年度，NIH在涉及淀粉樣蛋白的項目上花費了約16億美元（約合108.14億人民幣），約占阿爾茨海默癥總資金的一半。
一位醫(yī)藥行業(yè)資深人士向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者表示，上述論文雖然非常轟動，被引用超過2300次，全世界很多科學(xué)項目基金都在支持相關(guān)研究，但事實上，已經(jīng)有數(shù)千科學(xué)家在重復(fù)實驗之后質(zhì)疑這件事。質(zhì)疑Aβ*56可能造假，并非剛開始，而是十幾年以來一直有科學(xué)家提出質(zhì)疑。
“死亡之谷”盼回音
阿爾茨海默癥臨床療法的靶點除卻Aβ蛋白外，在神經(jīng)保護(hù)、突觸活性和神經(jīng)遞質(zhì)、線粒體、神經(jīng)炎癥等領(lǐng)域也擁有許多靶點，沒有一個得到了如同β淀粉樣蛋白假說那樣的關(guān)注。但自論文發(fā)表至今，涌現(xiàn)出的大量以淀粉樣蛋白為靶向的臨床試驗，幾乎都以失敗告終了。
6月16日，羅氏與班納阿爾茨海默癥研究所（BannerAlzheimer’sInstitute，BAI）聯(lián)合宣布，抗β淀粉樣蛋白（Amyloidβ，Aβ）單克隆抗體crenezumab在預(yù)防常染色體顯性遺傳阿爾茨海默癥的臨床II期試驗APIADAD中未能達(dá)到主要終點。
羅氏并不是第一次在阿爾茨海默癥的研究中失敗，也不是第一個在針對β淀粉樣蛋白沉積的臨床試驗中折戟的制藥巨頭。在此前，輝瑞、強生、禮來、默沙東、武田等老牌藥企都在該領(lǐng)域有過馬失前蹄的經(jīng)歷。其中，遭受挫折最多、最百折不撓的當(dāng)屬禮來。
2016年，禮來Ⅲ期臨床藥物Solanezumab未能達(dá)到主要臨床終點，宣告失敗。2018年，禮來又宣布，其和阿斯利康停止口服β分泌酶裂解酶（BACE）抑制劑Lanabecestat治療阿爾茨海默癥的全球Ⅲ期臨床試驗。至少兩次的失敗并沒有使得禮來放棄對阿爾茨海默癥的研究。
2021年3月，禮來在《新英格蘭雜志》公布了研發(fā)的阿爾茨海默癥新藥Donanemab的II期臨床試驗論文，并在21年6月取得了FDA授予的突破性療法認(rèn)證。今年6月29日，禮來中國宣布，Donanemab獲得國家藥品監(jiān)督管理局的臨床試驗批準(zhǔn)。目前Donanemab的Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行，其結(jié)果也尚未可知。
近20年來，唯一被FDA批準(zhǔn)上市的AD藥物是渤健和衛(wèi)材共同研發(fā)的阿杜卡瑪單抗（Aduhelm）。2021年6月7日，F(xiàn)DA不顧獨立委員會10票反對1票棄權(quán)的反對意見，在需要后續(xù)實驗確證的前提下批準(zhǔn)了同為抗β淀粉樣蛋白的Aduhelm在美國上市，用以治療所有類型的AD。
但在獲批一個月后，F(xiàn)DA決定收縮Aduhelm適應(yīng)癥范圍，將適應(yīng)證修改為用于治療輕癥AD患者。后美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務(wù)中心在經(jīng)過對試驗數(shù)據(jù)和患者反饋的研究后，又宣布將限制Aduhelm在美國聯(lián)邦醫(yī)療保險內(nèi)的覆蓋范圍，僅限于參加臨床試驗的患者。由于實際效果尚存爭議、腦水腫等副反應(yīng)頻發(fā)，Aduhelm不僅銷售慘淡，遭渤健降價處理，更被EMA和PMDA拒絕在歐洲和日本上市。
中國市場，2019年11月，綠谷制藥所研發(fā)的甘露特鈉膠囊（代號GV-971，商品名“九期一”）獲國家藥監(jiān)局“有條件批準(zhǔn)”上市，填補了我國藥品在治療阿爾茨海默病領(lǐng)域的空白。但自上市至今，行業(yè)也存在諸多質(zhì)疑。今年5月13日，綠谷制藥官方公告稱，受新冠疫情和融資未能到位的多重影響，提前終止甘露特鈉膠囊在國際多中心Ⅲ期臨床研究。至于是因療效不佳被迫停止試驗還是確如其所說是由于資金困難，恐怕只有綠谷制藥自身知曉。
業(yè)界達(dá)成一致的是，阿爾茨海默癥市場前景廣闊，《2021年世界阿爾茨海默病報告》數(shù)據(jù)顯示，全世界有5，500多萬人患病，預(yù)計到2030年將達(dá)到7，800萬，這意味著若研發(fā)成功意味著占據(jù)數(shù)百億市場。另有報道稱，患者人數(shù)眾多，每年都耗資巨大，現(xiàn)有統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，僅美國每年就要消耗掉2700多億美元，折合人民幣超過1.8萬億元；但從歷年看，業(yè)界也一致認(rèn)同，阿爾茨海默癥研究就是一個巨大的“天坑”，NIH（美國國立衛(wèi)生研究院）近年為此投入超10億美元，各大藥企研發(fā)投入總額已達(dá)數(shù)千億美元。
即便開發(fā)理念十分特別，并不在常見的β-淀粉樣蛋白或tau蛋白上下手的阿爾茨海默癥藥物AL003近日也宣告失敗。
據(jù)了解，2017年10月24日，艾伯維宣布與Alector達(dá)成合作，雙方共同開發(fā)治療阿爾茨海默癥新藥AL003。為此，艾伯維付出了2.05億美元的預(yù)付款，以及承諾將要給出的2000萬美元股權(quán)投資，共計2.25億美元。
Alector的開發(fā)理念十分特別，并不在常見的β-淀粉樣蛋白或tau蛋白上下手，而是以一種類似腫瘤免疫治療的作用機制，通過利用人體自然免疫力抵御神經(jīng)退行性疾病，直接***大腦中小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的擴增和運動，擺脫了傳統(tǒng)治療神經(jīng)退行性疾病針對β-淀粉樣蛋白或tau的爭論。
但艾伯維卻在與Alector審查完AL003計劃的后續(xù)步驟后，選擇了退出，具體原因并未公布。不過有報道稱，從Alector公布的一期臨床數(shù)據(jù)來看，每月注射一次AL003可以有效降低患者CD33的表達(dá)，15mg以下的常規(guī)劑量下安全性和耐受性良好，但有兩名健康志愿者在接受高劑量注射后出現(xiàn)了嚴(yán)重副作用。
從國內(nèi)到國際，針對阿爾茨海默癥的創(chuàng)新藥研究賽道就像一個令人害怕的“死亡之谷”，一批又一批藥企進(jìn)入，卻始終沒能得來成功的回音。大量的失敗歸根結(jié)底是由于阿爾茨海默癥致病機制的不明確。但仍有企業(yè)前仆后繼，市場也期待有真正的新藥面市，未來只能拭目以待。
